Corticoïdes locaux : mensonges et vérités

J. HUTH, Clinique du Parc, Périgueux Nous aborderons ici les mécanismes d’action et la pharmacologie des corticoïdes, leur efficacité et effets secondaires, les conditions particulières et les limites de l’utilisation des formes locales et les recommandations, ressortant d’une revue large de la bibliographie. Les corticostéroïdes (CS) sont considérés comme le principal et le plus efficace traitement des syndromes inflammatoires des voies respiratoires, tels que l’asthme, la rhinite allergique et les rhinosinusites chroniques avec ou sans polypose. Soixante-dix pour cent des patients sont améliorés de leur rhinite allergique, grâce aux corticoïdes locaux qui agissent directement sur la muqueuse nasale mieux que ne le font les corticoïdes par voie orale. Mécanismes d’action et pharmacologie des corticostéroïdes Le cortisol est sécrété par les glandes surrénales sous stimulation de l’hormone hypophysaire ACTH. Le stress augmente la sécrétion d’ACTH et donc de cortisol. Les CS diminuent l’infiltration de la muqueuse par les cellules immunocompétentes de l’inflammation (éosinophiles, lymphocytes T, mastocytes, cellules dendritiques) et suppriment la production et la libération des médiateurs de l’inflammation (cytokines), de facteurs chémotactiques, ou de molécules d’adhésion (dégranulation des mastocytes), diminuent l’afflux des leucocytes de la phase tardive. Ils diminuent l’inflammation et les séquelles muqueuses. Pharmacologie L’effet des corticoïdes est dû à leur liaison à un unique récepteur situé essentiellement dans le cytoplasme de cellules cibles. Après leur liaison, le complexe migre vers le compartiment nucléaire où il augmente ou inhibe la transcription de gènes par transactivation ou transrépression. Il existe deux niveaux de mécanisme : moléculaire et cellulaire (1). Les CS passent la barrière cellulaire, se liant au GRα (Glucocorticoid Receptor alpha), qui se libère des protéines hsp. Le récepteur du cortisol humain se nomme hGR (human Glucocorticoid Receptor) et possède 2 épissures : hGRα (+ fréquent) et hGRβ (peu fréquent) intracellulaires. • Le hGRα est plus répandu dans le foie, le cerveau, les poumons, le coeur et les muscles. Il induit et réprime des gènes cibles. Le hGRα altère le mRNA et déstabilise les protéines médiatrices de l’inflammation. • Le hGRβ est inhibiteur et domine la transactivation de hGRα. Puis les corticoïdes liés au hGR entrent dans le noyau pour se lier à l’ADN, soit aux GRE (éléments de réponse aux glucocorticoïdes) qui activent la lipocortine, l’annexine 1, le CD163, soit au récepteur TH qui stoppe la transcription des gènes pro-inflammatoires (cyclooxygénase [COX2]), ou les facteurs de nécrose tumorale (TNFα), ou des interleukines 6. On comprend alors l’action antiinflammatoire des CS, mais qui risque de modifier les défenses de l’organisme (en particulier envers les tumeurs malignes). Les CS sont métabolisés lors de leur passage hépatique. En pathologie Chez un patient atopique, dans le tissu nasal, les entérotoxines des staphylocoques augmentent l’expression des hGRβ et favorisent la résistance aux CS. Il est donc conseillé de traiter les infections bactériennes à staphylocoques des polyposes nasosinusiennes, afin d’améliorer l’efficacité des CS. Certains patients sont peu sensibles aux corticoïdes du fait d’une altération dans l’expression de leur hGR. Dans certains asthmes, dans les polyposes naso-sinusiennes et la colite ulcéronécrosante, on retrouve des hGRβ élevés, expliquant une insensibilité aux CS. Une régulation basse du GRα après traitement par CS a été retrouvée dans les polypes corticorésistants (2), mais pas in vivo (3). Les nouveaux CS ont une forte affinité pour hGR, alors que les anciens CS (dexaméthasone) ont une faible affinité pour hGR. L’affinité d’un CS nasal est variable pour les recépteurs hGR : furoate > fluticasone > mométasone > propionate. Cependant, il n’y a pas de relation linéaire et systématique entre une haute affinité pour GR et une efficacité clinique supérieure. L’action anti-inflammatoire maximale, par mesure de l’inhibition de production de cytokines, est meilleure avec le budésonide et la fluticasone. Les autres éléments déterminants de l’efficacité plus ou moins importante des CS sont : – leur passage hépatique : l’absorption systémique directe est fonction du 1er passage hépatique. Elle est meilleure pour les nouveaux CS car ils ont une grande absorption gastro-intestinale ; – leur lipophilie : plus elle est grande, mieux elle est absorbée et plus elle reste dans la muqueuse. Mais plus les CS s’accumulent, plus ils auront d’effets secondaires (mométasone > fluticasone > béclométasone > budésonide > triamcinolone > flunisolide) ; – leur concentration ; – la présence intranasale de CS par leur biodisponibilité (suspension ou solution) : la biodisponibilité est meilleure avec les nouveaux CS ; – et également le pH, la clairance mucociliaire, etc. Aucune étude n’a démontré de façon indiscutable l’efficacité d’une molécule par rapport à une autre sur le traitement des rhinites chroniques sans et avec polypes. Certaines spécialités contiennent du chlorure de benzalkonium en excipient : dipropionate de béclométasone (Béconase®, Rhinomaxil®), flunisolide (Nasalide®), furoate de fluticasone (Avamys®), furoate de mométasone (Nasonex®), acétonide de triamcinolone (Nasacort®). Le risque est l’apparition d’un oedème de la muqueuse. Les spécialités qui n’en contiennent pas sont le budésonide (Rhinocort®) et le propionate de fluticasone (Flixonase ®) (4,5). Pharmacocinétique Les corticostéroïdes sont efficaces à partir de la 7e heure (efficacité maximale après un délai de 2 semaines parfois). Il était classiquement admis que la régularité d’administration était importante pour une meilleure efficacité (6). Cependant, les dernières études montrent une efficacité identique en cas d’administration « à la demande » selon les besoins (7). Efficacité générale Les corticoïdes contrôlent la majorité des signes cliniques de la rhinite allergique intermittente ou persistante (8). Ils sont efficaces sur tous les symptômes nasaux, y compris l’obstruction. Mais le bénéfice n’est pas identique chez tous les patients. L’efficacité est moins bonne si le traitement est irrégulier, l’utilisation incorrecte, ou s’il existe des effets secondaires locaux. Ils ont une efficacité identique ou meilleure que les anti-H1 oraux (9), et que les cromones locaux. Ils permettraient également une amélioration de l’asthme sur les symptômes et les exacerbations. Efficacité nasale Ils auraient un effet prophylactique sur la rhinite allergique (10). Ils sont recommandés en 1re ligne du traitement de la rhinite allergique chronique modérée à sévère de l’adulte (8). Ils réduisent la taille des polypes, par étude du volume de la cavité nasale en rhinomanométrie (11). Les gouttes nasales de CS sont plus efficaces que les sprays sur l’amélioration de l’odorat (8). En effet, ils améliorent l’odorat qui a un impact sur la qualité de vie (QoL), ainsi que la congestion nasale, les éternuements, la rhinorrhée, l’agueusie et le jetage postérieur. Enfin, deux études comparant les CS en local et nasal et CS avec chirurgie, montrent qu’ils améliorent la qualité de vie dans les douleurs, le bienêtre général, la vitalité, les fonctions psycho-sociales (12-15). Posologies et indications des corticoïdes locaux Molécule Nom commercial Dosage/ pulvérisation (μg) Âge minimum Nb de prises/j Dosage/j (μg) Indication Risque contrôle positif dopage Furoate de fluticasone Avamys® 27,5 6 ans 1 55-100 RA Furoate de mométasone Nasonex® 50 3 ans 1 100 (3 à 11 ans) 200 400 RAS, RAP, PNS + Propionate de fluticasone Flixonase® 50 4 ans 1 100-200 RAS, RAP + Triamcinolone acétonide Nasacort® 55 6 ans 1 à 2 110-220 RA, RAP + Budésonide Rhinocort® 64 6 ans 1 à 2 256 RAS, RAP, PNS + Dipropionate de béclométasone Béconase® Rhinomaxil® 50 100 12 ans 3 ans 2 à 4 2 200-400 RAS, RAP, RS chr éosino + Pivalate de tixocortol Pivalone® 100 2 à 4 200-800 RA, RAS, RVM Signes oculaires Les CS sont partiellement efficaces sur les signes oculaires. Certains patients retrouvent une amélioration des symptômes oculaires de la rhinite allergique en particulier avec les nouvelles molécules (furoate), tant sur la réaction précoce IgE (rougeur, démangeaison, prurit, larmoiement) que tardive (dégranulation des mastocytes de la conjonctive), et sur le reflexe parasympathique naso-oculaire. En revanche, il n’y aurait pas de différence significative entre les différentes classes de CS (9). Les CS intranasaux sont aussi efficaces que les anti-H1 sur les signes oculaires (16,17). Efficacité périopératoire L’utilisation des CS intranasaux en postopératoire montre une amélioration des symptômes et permet la réduction d’utilisation de CS per os et diminue les récidives (18,19). Ils sont prescrits à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/j per os, pendant 7 j. En revanche, en préopératoire, des rhinosinusites chroniques avec ou sans polypes, il n’y a pas d’étude qui définit la nécessité ou la reprise du traitement CS local ou per os. L’attitude thérapeutique sera guidée par l’intensité de la réaction inflammatoire. Cinq études randomisées analysant les infections après traitement par CS, ne retrouvent pas d’augmentation des infections (2 études par instillation intrasinusienne et 3 études par spray dans la rhino-sinusite chronique sans polypes (20,21)). Chez l’enfant avec rhinite allergique : après 40 j de traitement par CS local, les auteurs ont montré une diminution de l’hypertrophie adénoïdienne et l’amélioration des signes cliniques (22). Recommandations dans la rhinite allergique Les CS locaux sont efficaces sur tous les symptômes de RA. Il n’y a pas de différence probante entre les CS locaux et la tolérance est excellente aux posologies recommandées. Ils sont indiqués en 1re intention dans les RA sévères et en 2e intention en cas d’échec des anti-H1, voire en traitement prophylactique de la RA (23). On ne retrouve pas de données pour recommander telle